Cinta ancora dalle mura medioevali, Montepulciano era già abitato in epoca etrusca. Secondo una leggenda venne fondato dal re di Chiusi Porsena nel VI secolo a.C.
Ricordata come castrum col nome di Politiano nell'anno 715. Montepulciano conobbe l'indipendenza nel 1208. Venne conquistata dai senesi nel 1260, passò poi nel 1390 a Firenze, rappresentando per oltre tre secoli un'enclave in terra senese. Caratteristica del borgo di Montepuciano sono le fattezze rinascimentali opera di architetti quali: Michelozzo, Antonio da Sangallo, Baldassarre, Peruzzi e altri ancora.
Il primo palazzo che incontriamo è palazzo Avignonesi, attribuito al Vignola, di fronte al quale si trova l'azienda agricola Ercolani. Proseguendo ancora si trova palazzo Cocconi, attribuito ad Antonio da Sangallo, poi la Torre di Pulcinella del 1524, coronata con un automa in metallo che batte le ore. Di fronte si trova la chiesa di Sant'Agostino, attribuita in parte a Michelozzo. Su disegno di Antonio da Sangallo il giovane è palazzo Cervini. Proseguendo si trova la presunta casa natale di Poliziano. La chiesa di Santa Maria dei Servi, che si presenta con uan facciata gotica, conserva al suo interno la Madonna col bambino su tavola di un allievo di Duccio di Buoninsegna. La fortezza, costruita in epoca rinascimentale, è stata rimaneggiata in forme neoclassiche.
Si arriva poi all'armoniosa piazza Grande, realizzata su disegno di Michelozzo, presenta su un lato il palazzo comunale, edificio tre-quattrocentesco con un coronamento merlato guelfo, ed una torre ad edicola, che ricordano molto palazzo Vecchio di Firenze. Sempre nella piazza si trova palazzo Nobili-Tarugi, attribuito ad Antonio da Sangallo, ingentilito al piano terra da un profondo loggiato; il lato corto della facciata, rivestito in travertino, guarda verso il rinascimentale Pozzo de' Grifi e de' Leoni del 1520, sul quale campeggia lo stemma dei Medici. Molto importante è il Museo Civico che conserva al suo interno tavole di scuola toscana dal '200 al '500 come ad esempio: un S. Francesco di Margaritone d'Arezzo della seconda metà del XIII secolo, una Madonna col bambino di un allievo di Duccio da Buoninsegna, la Natività di Gesù di Girolamo di Benvenuto, ed altri ancora